中盤は第13回「城主はつらいよ」から第38回「井伊を共に去りぬ」とする。ここでのキーパーソンは、井伊家では直虎の幼なじみで筆頭家老の小野政次（高橋一生）、他家では井伊家と深い関わりを持つ徳川家康（阿部サダヲ）、盗賊団の頭・龍雲丸（柳楽優弥）など。家康とその妻・瀬名（菜々緒）に大きな力を及ぼすことになる織田信長（市川海老蔵）は第24回「さよならだけが人生か？」から登場する。

主演の柴咲コウは大河ドラマ初出演。井伊直虎は歴史上生誕不明となっているが、本作品では直親（1535年生まれ）と小野政次（生誕不明）の幼なじみという設定。死没は1582年8月26日。つまり、織田信長（1534年～1582年）とほぼ同時代を生きたことになる。時代的にはちょうど前年の『真田丸』に繋がる作品となり、武田家滅亡と本能寺の変を描いて物語は幕を閉じることになるのだろうか。

井伊家

井伊直虎 – 柴咲コウ
本作の主人公。虎松の後見人。

祐椿尼 – 財前直見
直虎の母。

しの – 貫地谷しほり
井伊直親の妻。直政の母。

虎松 – 寺田心
直親の嫡男。

高瀬 – 髙橋ひかる
直親の娘。

井伊家家臣・龍潭寺

井伊家家臣

小野政次 – 高橋一生
井伊家筆頭家老。直虎の幼なじみ。

中野直之 – 矢本悠馬
井伊家家臣。中野直由の息子。

中野直久 – 山田瑛瑠
直之の弟。

奥山六左衛門 – 田中美央
井伊家家臣。奥山朝利の息子。

なつ – 山口紗弥加
政次の義妹。しのと六左衛門の妹。

小野亥之助 – 荒井雄斗
政次の甥。なつの息子。

瀬戸方久 – ムロツヨシ
豪商。

辰 – 山本圭佑
方久の家人。

たけ – 梅沢昌代
直虎の乳母。

梅 – 梅沢昌代
たけの姪。

井伊谷三人衆

鈴木重時 – 菅原大吉
井伊谷三人衆。

近藤康用 – 橋本じゅん
井伊谷三人衆。

菅沼忠久 – 阪田マサノブ
井伊谷三人衆。

龍潭寺

南渓和尚 – 小林薫
井伊家菩提寺・龍潭寺の住職。直虎の大叔父で師。

傑山 – 市原隼人
龍潭寺の僧侶。直虎の兄弟子。

昊天 – 小松和重
龍潭寺の僧侶。

今川家・徳川家・織田家・武田家

今川家

今川氏真 – 尾上松也
今川家当主。今川義元の嫡男。

寿桂尼 – 浅丘ルリ子
氏真の祖母。

春（早川殿） – 西原亜希
氏真の正室。

関口氏経 – 矢島健一
今川家家臣。

大沢基胤 – 嶋田久作
堀江城主。

あやめ – 光浦靖子
新野左馬助の長女。

桔梗 – 吉倉あおい
左馬助の次女。

桜 – 真凛
左馬助の三女。

徳川家

徳川家康（松平元康） – 阿部サダヲ
徳川家当主。

瀬名 – 菜々緒
家康の妻。佐名の娘。

於大の方 – 栗原小巻
家康の生母。

酒井忠次 – みのすけ
徳川家家臣。

石川数正 – 中村織央
徳川家家臣。

本多忠勝 – 髙嶋政宏
徳川家家臣。

榊原康政 – 尾美としのり
徳川家家臣。

松下源太郎 – 古舘寛治
松下家当主。虎松の義父。

松下常慶 – 和田正人
源太郎の弟。

織田家

織田信長 – 市川海老蔵
織田家当主。

武田家

武田信玄 – 松平健
武田家当主。

山県昌景 – 山本龍二
武田家家臣。

直虎を取り巻く人々

龍雲丸とその一味

龍雲丸 – 柳楽優弥
盗賊団の頭。

モグラ – マキタスポーツ
盗賊団の一味。

力也 – 真壁刀義
盗賊団の一味。

カジ – 吉田健悟
盗賊団の一味。

ゴクウ – 前田航基
盗賊団の一味。

気賀の商人

中村与太夫 – 本田博太郎
気賀の町衆。

伊勢屋 – 松尾貴史
気賀の町衆。

熊野屋 – 小倉一郎
気賀の町衆。

井伊谷の民

甚兵衛 – 山本學
瀬戸村の長老。

八助 – 山中崇
瀬戸村の百姓。

角太郎 – 前原滉
瀬戸村の百姓。

角太郎 – 前原滉
瀬戸村の百姓。

富介 – 木本武宏
祝田村の百姓。

福蔵 – 木本隆行
祝田村の百姓。

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